禁食有益健康的原因，又有新进展了。
近日，由德国马克斯·普朗克代谢研究所Jens Claus Brüning领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表重要研究成果[1]。
(资料图片仅供参考)
他们发现，短时间的禁食后，胃肠道分泌的胃泌素进入大脑，激活下丘脑的AgRP神经元，促进皮质酮激素的释放，进而增强肝脏自噬作用（可清除有害分子），并促进肝脏脂质和糖代谢重构。如果抑制AgRP神经元的激活，那么肝脏的自噬增强也会被抑制。
一直以来，科学家都认为是肝脏细胞直接感受能量的匮乏，然后自动启动自噬程序，然而Brüning团队的研究成果表明，大脑在禁食诱导的自噬中发挥着至关重要的作用。
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下丘脑是调节能量平衡的关键中心。
由于下丘脑弓状核（ARH）里的神经元暴露于不完全的血脑屏障中，因此它们可以敏锐地感受到外周循环信号的细微变化。其中，两个解剖学上相邻，但功能不同的神经元群——AgRP神经元和POMC神经元——对于感知和整合代谢信号至关重要，它们不仅可以调节食物摄入和能量消耗，还可以调节全身葡萄糖平衡和蛋白稳态。
已有研究发现，在饥饿的情况下，AgRP神经元的激活可以促进食物的摄入。此外，在食物匮乏的情况下，能分解细胞内蛋白质、脂质和核酸的自噬，也可参与能量平衡的调节。然而，自噬一直被看作是一种细胞自主的过程。Brüning团队想知道禁食激活的AgRP神经元与能量剥夺期间的肝脏自噬之间是否存在互动。
他们使用了一个短期食物剥夺模型，让小鼠进入黑暗周期后的前4-6个小时不进食（简单来说，小鼠的早饭没了）。他们发现，在进入黑暗周期的第四个钟头的时候，禁食小鼠大脑中47%的AgRP神经元被激活了，而正常进食小鼠只有12%的AgRP神经元被激活；在第六个钟头的时候，禁食小鼠被激活的AgRP神经元增加到59%，而正常进食小鼠却下降到8%。
短期禁食足以激活AgRP神经元
随后，Brüning团队借助于光遗传学技术，以可控的方式激活AgRP神经元，并观察小鼠肝脏自噬的变化。
他们发现在光刺激2小时或4小时之后，小鼠肝脏的基因表达发生了巨大的变化，以自噬调节和分解性氨基酸代谢途径富集度最高。定量分析发现，与自噬、脂质代谢和葡萄糖生成相关的基因表达上调。此外，他们还观察了几个自噬标志物的变化，发现它们确实以时间依赖的方式增加。
借助于透射电子显微镜，可以看到光刺激4小时后，与不表达感光受体（ChR2）的小鼠相比，表达感光受体小鼠的肝细胞自噬空泡数量增加了3倍。
以上这些研究结果说明，短期禁食可以激活AgRP神经元，而AgRP神经元的激活会增加肝脏自噬水平。后续的研究发现，在自然状态下，禁食导致胃肠道分泌的胃泌素（Ghrelin）水平增加，就是它进入大脑并激活了AgRP神经元。
自噬以肉眼可见的方式增加了
接下来的问题是：AgRP神经元是如何调控肝细胞自噬的。
从机制上讲，被胃泌素激活的AgRP神经元会分泌神经肽Y（NPY），神经肽Y作用于下游表达NPY1R的神经元，抑制了NPY1R神经元的活性，进而解除了NPY1R神经元对CRH神经元的抑制作用，促进CRH神经元分泌皮质酮，皮质酮经循环进入肝脏，与糖皮质激素受体（GR）结合，进而实现对肝细胞自噬、葡萄糖代谢和脂质代谢相关基因表达的调节。
机制示意图
在研究的最后，Brüning团队比较了年轻小鼠和老年小鼠体内这条信号通路的活跃程度，遗憾的是，胃泌素或禁食诱导的AgRP神经元-肝脏自噬通路，在老年小鼠体内大大减弱。这意味着，禁食对于老年群体或许没有本研究发现的健康获益。
总的来说，Brüning团队打通了禁食促进肝脏自噬和代谢重构的完整信号通路，让我们对自噬促进健康的机制有了更完整、更深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预方法，或许有助于延长动物的健康寿命。
参考文献：
[1].Chen W, Mehlkop O, Scharn A, et al. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023;35(5):786-806.e13. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.019
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